Direktiva EU iz l. 2004 o tradicionalnih zeliščnih medicinskih pripravkih določa, da morajo le-ti imeti opravljene toksikološke in farmakološke preizkuse preden se jih lahko registrira. Kaj torej ti preizkusi vsebujejo in kako izgledajo? Spodaj je prepis dela priloge iz direktive iz l. 2001 o zdravilih za uporabo v humani medicini, ki opisuje te preizkuse. Ta priloga se nanaša tudi na tradicionalna zeliščna zdravila.

I. Uvod
1. Podrobni podatki in dokumenti, priloženi vlogi za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom na podlagi členov 8(3)(i) in 10(1), se predložijo v skladu z naslednjimi zahtevami.

Države članice zagotovijo, da se preskusi varnosti opravljajo skladno z načeli dobre laboratorijske prakse, predpisanimi z direktivama Sveta 87/18/EGS (1) in 88/320/EGS (2).

Toksikološki in farmakološki preskusi morajo pokazati:
(a) morebitno toksičnost zdravila in vse nevarne ali neželene toksične učinke, ki lahko nastopijo v predlaganih pogojih uporabe pri ljudeh; te je treba ovrednotiti v zvezi z zadevnimi patološkimi stanji;

(b) farmakološke lastnosti zdravila v kakovostnem in količinskem odnosu na predlagano uporabo pri ljudeh.
Vsi rezultati morajo biti zanesljivi ter splošno uporabni. Kadarkoli je primerno, se uporabijo matematični in statistični postopki pri načrtovanju poskusnih metod ter pri ovrednotenju rezultatov. Pomembno je tudi, da so klinični zdravniki obveščeni o terapevtskem potencialu zdravila.

2. Kadar je zdravilo namenjeno za topikalno uporabo, je treba raziskati sistemsko absorpcijo, ob upoštevanju možne uporabe zdravila na razpokani koži ter absorpcijo prek drugih ustreznih površin. Samo v primeru, če se dokaže, da je sistemska absorpcija v teh pogojih zanemarljiva, se lahko opustijo preskusi sistemske toksičnosti pri večkratnih odmerkih, preskusi toksičnosti za zarodek ter študije vpliva na sposobnost razmnoževanja.

Če se med terapevtskimi poskusi pokaže sistemska absorpcija, se preskusi toksičnosti izvedejo na živalih, vključno, kadar je to potrebno, s preskusi toksičnosti za zarodek.

V vseh primerih se posebej skrbno izvedejo preskusi lokalne tolerance pri večkratni uporabi; vključijo se tudi histološke preiskave; razišče se možnost za pojav preobčutljivosti in katerikoli rakotvorni potencial v primerih, navedenih v oddelku II E tega dela.

3. Pri bioloških zdravilih, kot so imunološka zdravila ter zdravilih, pridobljenih iz človeške krvi ali plazme, bo morda treba prilagoditi zahteve tega dela posameznim zdravilom; zato vlagatelj utemelji izveden program preskušanja.

Pri vzpostavljanju programa preskušanja se upošteva naslednje:
— vsi preskusi, ki zahtevajo večkratno dajanje zdravila, so načrtovani tako, da upoštevajo možno indukcijo in interferenco s protitelesi;

— upoštevajo se raziskave vplivov na sposobnost razmnoževanja, toksičnosti za zarodek/plod in obporodne toksičnosti, mutagenega potenciala in rakotvornega potenciala. Kadar se potencial pripisuje sestavinam, ki niso zdravilne učinkovine, se študije lahko nadomestijo z validacijo njihove odstranitve.

4. Pri radiofarmacevtskih izdelkih se ocenjuje, da je toksičnost morda povezana z odmerkom sevanja. Pri diagnostiki je to posledica uporabe radiofarmacevtskih izdelkov; pri terapiji je to želena lastnost. Vrednotenje varnosti in učinkovitosti radiofarmacevtskih izdelkov obravnava zahteve za zdravila in vidike merjenja odmerkov sevanja. Dokumentira se izpostavljenost organa/tkiva sevanju. Izračunajo se ocene absorbiranega odmerka sevanja po določenem, mednarodno priznanem sistemu s posebno potjo uporabe.

5. Razišče se toksikologija in farmakokinetika pomožne snovi, ki se prvikrat uporablja na farmacevtskem področju.

6. Kadar obstaja možnost znatne razgradnje med shranjevanjem zdravila, je treba upoštevati toksikologijo razgradnih produktov.

II. IZVAJANJE PRESKUSOV

A. Toksičnost

1. Toksičnost pri enkratnem odmerku
Preskus akutne toksičnosti je kakovostna in količinska študija toksičnih reakcij, ki so lahko posledica enkratnega dajanja zdravilne učinkovine ali snovi, ki jih vsebuje zdravilo, v razmerjih in v fizikalno-kemijskem stanju, v katerem so dejansko prisotne v izdelku.

Preskus akutne toksičnosti je treba izvesti na dveh ali več znanih vrstah sesalcev, razen če se lahko utemelji preskus na eni sami vrsti. Običajno se uporabljata najmanj dve različni poti uporabe zdravila, ena, ki je enaka ali podobna predlagani za uporabo pri ljudeh, ter druga, ki zagotavlja sistemsko izpostavljenost snovi.

Študija zajema opažene znake, vključno z lokalnimi reakcijami. Obdobje opazovanja poskusnih živali določi preiskovalec in traja primerno dolgo, da se odkrijejo poškodbe tkiva ali organa ali njihova obnovitev, ponavadi je to čas 14 dni, vendar ne manj kot 7 dni, toda brez izpostavljanja živali dolgotrajnemu trpljenju.
Živali, ki v času opazovanja poginejo, je treba obducirati, kot tudi vse preživele ob zaključku opazovanja.

Upoštevati je treba histopatološke preiskave vseh organov, ki pri obdukciji kažejo makroskopske spremembe. Iz študij na živalih, uporabljenih v študiji, je treba pridobiti kar največ informacij. Preskuse toksičnosti pri enkratnem odmerku je treba izvajati tako, da se razkrijejo znaki akutne toksičnosti in da se način smrti oceni, kolikor je smiselno mogoče. Pri primernih vrstah je treba pridobiti količinsko ovrednotenje približnega smrtnega odmerka ter informacijo o odnosu med odmerkom in učinkom, vendar se ne zahteva visoka raven natančnosti.

Te študije lahko pokažejo morebitne učinke akutnega prevelikega odmerka pri človeku in so lahko koristne za načrtovanje študij toksičnosti, ki zahtevajo večkratno odmerjanje na primerni živalski vrsti. V primeru kombinacije zdravilnih učinkovin, je treba študijo izvajati tako, da se preveri, ali gre za povečevanje toksičnosti ali za nove toksične učinke.

2. Toksičnost pri večkratnih odmerkih (sub-akutna ali kronična toksičnost)
Namen preskusov toksičnosti pri večkratnih odmerkih je odkrivanje vsakih fizioloških in/ali anatomskopatoloških sprememb, ki jih povzroča večkratno dajanje zdravilne učinkovine ali kombinacija zdravilnih učinkovin, ki jih preučujemo, ter določitev povezave med spremembami in odmerjanjem.

Na splošno je zaželeno, da se izvedeta dva preskusa: en kratkotrajen preskus, ki traja dva do štiri tedne, in drugi, ki je dolgotrajen. Trajanje dolgotrajnega preskusa je odvisno od pogojev klinične uporabe. Cilj tega preskusa je s poskusom določiti območje odmerka zdravila, v katerem ni toksično, kar običajno traja od tri do šest mesecev.

Kar zadeva zdravila, ki se ljudem dajo samo enkrat, se izvede en preskus, ki traja od dva do štiri tedne.
Če pa, ob upoštevanju predlaganega trajanja uporabe pri ljudeh, raziskovalec meni, da je primerno, da se poskusi izvajajo daljši ali krajši čas kot je navedeno zgoraj, mora navesti ustrezne razloge za tako odločitev.
Navesti je treba tudi razloge za izbrana odmerjanja.

Preskusi toksičnosti pri večkratnih odmerkih se izvajajo na dveh vrstah sesalcev, od katerih ena ne sme biti glodalec. Izbor poti uporabe zdravila je odvisen od namena terapevtske uporabe in možnosti sistemske absorpcije. Način in pogostnost odmerkov se jasno opredelita. Največji odmerek je treba izbrati tako, da se izrazijo škodljivi učinki. Nižji odmerki bodo omogočili določitev tolerance živali na zdravilo.

Kadarkoli je mogoče, toda vselej pri poskusih na malih glodalcih, je treba načrt poskusa in kontrolnih postopkov prilagoditi obsegu problema, ki se preučuje, ter omogočiti, da se določijo meje zanesljivosti.
Toksične učinke se ovrednoti na podlagi opazovanja vedenja, rasti, hematoloških in biokemičnih preskusov, zlasti tistih, povezanih z mehanizmi izločanja, in tudi na podlagi poročil obdukcije ter spremljajočih histoloških podatkov. Izbira in območje posamezne skupine preskusov je odvisna od uporabljene živalske vrste ter od stanja znanstvenih dognanj v tistem času.

Pri novih kombinacijah znanih snovi, ki so se preučevale v skladu z določbami te direktive, lahko raziskovalec kronične dolgotrajne preskuse ustrezno spremeni, razen kadar so preskusi akutne in sub-akutne toksičnosti pokazali povečane ali nove toksične učinke, vendar mora predložiti razloge za tako spremembo.

B. Preučevanje vpliva na sposobnost razmnoževanja
Če rezultati drugih preskusov razkrijejo karkoli, kar bi kazalo na neželene učinke na potomstvo ali zmanjšanja sposobnosti razmnoževanja pri samcih ali samicah, se to preveri z ustreznimi preskusi.

C. Toksičnost za zarodek/plod in obporodna toksičnost
Ta raziskava vključuje prikaz toksičnih in zlasti teratogenih učinkov, opaženih pri spočetju, ko se preiskovano zdravilo daje samici med nosečnostjo. Čeprav so do nedavnega ti preskusi imeli le omejeno napovedno vrednost v zvezi z uporabo rezultatov pri ljudeh, pa vseeno dajejo pomembne podatke, kadar rezultati kažejo učinke kot so resorpcija in druge nepravilnosti.

Opustitev teh preskusov, ker zdravila običajno ne bodo uporabljale ženske v rodni dobi ali iz drugih razlogov, je treba ustrezno utemeljiti. Študije toksičnosti za zarodek/plod je običajno treba izvajati na dveh vrstah sesalcev, od katerih ena ni glodalec.

Obporodne in postnatalne študije se izvajajo na najmanj eni živalski vrsti. Kadar je presnova zdravila pri določenivrsti podobna človeški, je zaželeno, da se ta živalska vrsta vključi. Prav tako je zaželeno, da je ena od živalskih vrst enaka kot pri preskusih toksičnosti pri večkratnih odmerkih.

Podrobnosti preskusa (število živali, količine uporabljenega zdravila, časovni razpored dajanja zdravila ter merila za vrednotenje rezultatov) so odvisne od stanja znanstvenih dognanj v času predložitve vloge ter ravni statističneznačilnosti, ki jo morajo rezultati doseči.

D. Mutageni potencial
Namen študije mutagenega potenciala je odkriti spremembe, ki jih snov lahko povzroči v genetskem materialupri posameznikih ali celicah in imajo učinek, da se potomci trajno in dedno razlikujejo od svojih prednikov. Ta študija je obvezna za vsako novo snov. Število in vrste rezultatov ter merila za njihovo vrednotenje je odvisno od stanja znanstvenih dognanj v času predložitve vloge.

E. Rakotvorni potencial
Preskusi za odkrivanje rakotvornih učinkov se običajno zahtevajo pri:
(a) snoveh, ki so kemijsko zelo podobne znanim rakotvornim in ko-rakotvornim spojinam;
(b) snoveh, zaradi katerih je prišlo do sum zbujajočih sprememb med dolgotrajnimi toksikološkimi preskusi;
(c) snoveh, zaradi katerih je prišlo do sum zbujajočih rezultatov pri preskušanju mutagenega potenciala ali pri drugih kratkotrajnih preskusih rakotvornosti.

Ti preskusi se lahko zahtevajo tudi za snovi, ki bodo vključene v zdravila in jih bo verjetno bolnik redno jemal daljše obdobje svojega življenja. Pri določanju podrobnosti preskusov se upošteva stanje znanstvenih dognanj v času predložitve vloge.

F. Farmakodinamika
To poglavje vključuje spremembe, ki jih zdravilo povzroča v delovanju fizioloških sistemov, bodisi da je to delovanje običajno ali poskusno spremenjeno. Študija sledi dvema ločenima smerema pristopa. Prvič, se ustrezno opiše delovanje, na katerem temelji priporočena uporaba v terapevtski praksi. Rezultati se izrazijo s količinskimi izrazi (npr. krivulje učinka v odvisnosti od odmerka, krivulje učinka v odvisnosti od časa, itd.),
ter se, kadarkoli je mogoče, primerjajo s podatki o snovi z znano aktivnostjo. Kadar se za snov trdi, da ima večjo terapevtsko moč, se razlika dokaže in prikaže kot statistično značilna.

Drugič, raziskovalec predloži splošno farmakološko opredelitev snovi, s posebnim ozirom na neželene učinke. Na splošno je treba raziskati glavne funkcije fizioloških sistemov. Poglobljenost raziskave je treba še povečati, ko se odmerki, ki bi lahko povzročili neželene učinke, približajo odmerkom, ki povzročajo glavni učinek, za katerega se predlaga uporaba snovi.

Poskusne postopke, razen če gre za standardne postopke, je treba opisati tako podrobno, da jih je mogoče ponoviti, raziskovalec pa mora potrditi njihovo veljavnost. Poskusne rezultate se jasno izrazi in, če je pomembno za preskus, navede njihova statistična značilnost. Razen če ni tehtnih razlogov za nasprotno, se preverijo vse količinske spremembe odzivov, ki so rezultat večkratnega dajanja snovi.

Preskuse kombinacij zdravilnih učinkovin se lahko spodbuja s farmakološkimi premisami ali z navedbami terapevtskega učinka. V prvem primeru študija farmakodinamike pokaže tiste interakcije, ki bi lahko pokazale pomembnost kombinacije v terapevtski uporabi.

V drugem primeru, kadar se znanstvena utemeljitev za kombinacijo ugotavlja s pomočjo terapevtskih poskusov, raziskava določi, ali se pričakovani učinki kombinacije lahko dokažejo na živalih, in preveri pomembnost vseh dodatnih učinkov. Če kombinacija vključuje novo zdravilno učinkovino, je snov treba predhodno temeljito preučiti.

G. Farmakokinetika
Farmakokinetika vključuje študijo obnašanja zdravilne učinkovine v organizmu in zajema študijo absorpcije, porazdelitve, biotransformacije in izločanja snovi. Študijo teh različnih faz je mogoče izvesti s fizikalnimi, kemijskimi ali biološkimi metodami in z opazovanjem dejanskega farmakodinamičnega delovanja snovi same.

Podatki o porazdelitvi in eliminaciji (t.j. biotransformacija in izločanje) so potrebni v vseh primerih, kjer so taki podatki nujno potrebni za določanje odmerka pri ljudeh ter pri kemoterapevtikih (antibiotikih, itd.) ter snoveh, katerih uporaba je odvisna od njihovih nefarmakodinamičnih učinkov (npr. številni sredstva za diagnostiko, itd.).

Potrebna je farmakokinetična raziskava farmakološko zdravilnih učinkovin. V primeru novih kombinacija znanih snovi, raziskanih v skladu z določili te direktive, farmakokinetične študije niso nujno potrebne, če se njihovo opustitev utemelji s preskusi toksičnosti ter terapevtskimi poskusi.

H. Lokalna toleranca
Namen študij o lokalni toleranci zdravila je preveriti prenašanje zdravil (tako zdravilnih učinkovin kot pomožnih snovi) na delih telesa, ki lahko pridejo v stik z zdravilom kot rezultat dajanja zdravila v klinični uporabi. Strategijapreskusov mora biti taka, da je mogoče razlikovati mehanske učinke dajanja zdravila ali samo fizikalnokemijsko delovanje zdravila od toksikološkega ali farmakodinamičnega delovanja.

I. Dobro uveljavljena medicinska uporaba
Za dokazovanje na podlagi člena 10(1)(a)(ii), da ima(jo) sestavina(e) zdravila dobro uveljavljeno uporabo, s sprejemljivo ravnijo varnosti, se uporabljajo naslednja posebna pravila:

(a) Dejavniki, ki jih je treba upoštevati, da bi ugotovili „dobro uveljavljeno medicinsko uporabo“ sestavin zdravil so čas uporabe snovi, količinski vidiki uporabe snovi, stopnja znanstvenega zanimanja za uporabo snovi (kar se odraža v objavljeni znanstveni literaturi) in skladnost znanstvenih ocen.

Za različne snovi so zato potrebna različna časovna obdobja za ugotavljanje „dobro uveljavljene medicinske uporabe“. V vsakem primeru pa potrebno časovno obdobje za ugotavljanje „dobro uveljavljene medicinske uporabe“ sestavine zdravila ne sme biti krajše od deset let od prve sistematične in dokumentirane uporabe snovi kot zdravila v Skupnosti.

(b) Dokumentacija, ki jo vlagatelj predloži, mora zajemati vse vidike ocene varnosti in vključevati ali se sklicevati na pregled ustrezne literature, ob upoštevanju pre- in post-marketinških študij ter objavljene znanstvene literature o izkušnjah v obliki epidemioloških študij in zlasti primerjalnih epidemioloških študij. Predložiti je treba vso dokumentacijo, ugodno ali neugodno.

(c) Posebno pozornost je treba posvetiti manjkajočim informacijam in obvezno podati utemeljitev, zakaj prikaz sprejemljive stopnje varnosti zadostuje, čeprav nekatere študije manjkajo.

(d) V ekspertnem poročilu mora biti pojasnjena ustreznost vseh predloženih podatkov v zvezi z zdravilom, ki se razlikuje od zdravila, namenjenega za trženje. Presoditi je treba, ali se zdravilo, ki je predmet študije, lahko šteje kot podobno zdravilu, za katerega bo izdano dovoljenje za promet, kljub obstoječim razlikam.

(e) Post-marketinške izkušnje z drugimi zdravili, ki vsebujejo enake sestavine so še posebej pomembne in vlagatelji morajo temu dati poseben poudarek.
- - -
V naslednjem članku bom predstavil najpomembnejše in po mojem mnenju najbolj sporne odseke iz direktive 2004 skupaj s svojimi predlogi za amandmaje.

Aleš JJ