V tretji fazi kliničnega preskušanja je zdravilo daraxonrasib pri predhodno zdravljenih bolnikih z metastatskim duktalnim adenokarcinomom trebušne slinavke doseglo daljše celokupno preživetje in daljši čas brez napredovanja bolezni kot kemoterapija. Zdravilo zavira aktivno obliko signalne poti RAS, ki je spremenjena pri več kot 90 odstotkih rakov trebušne slinavke in je desetletja veljala za izjemno težko terapevtsko tarčo.

Rezultat je posebej pomemben, ker imajo bolniki po neuspehu prvega zdravljenja zelo malo učinkovitih možnosti. Gre za objavljeno fazo 3, kar je bistveno močnejši dokaz od laboratorijskega ali zgodnjega kliničnega rezultata, vendar bo treba pri uporabi upoštevati celoten profil neželenih učinkov in regulatorne odločitve. Raziskava tako predstavlja resen, vendar še vedno skrbno omejen korak naprej pri eni najtežje zdravljivih oblik raka.

Ozadje
Trenutne terapije ponujajo omejene koristi za bolnike s predhodno zdravljenim metastatskim adenokarcinomom pankreasnega duktala (mPDAC). Aberantna aktivacija poti RAS je ključni dejavnik PDAC, pri čemer so onkogene mutacije RAS prisotne v več kot 90 % primerov. Daraxonrasib je peroralni multiselektivni trikompleksni zaviralec RAS(ON), ki zavira aktivno stanje mutantnega in divjega tipa RAS, vezanega na gvanozin trifosfat.

Metode
V tej mednarodni, odprti, randomizirani študiji 3. faze smo bolnike s predhodno zdravljenim mPDAC naključno razporedili v skupino, ki je prejemala daraksonrasib ali kemoterapijo po izbiri raziskovalca. Dvojna primarna opazovana dogodka sta bila celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni v podpopulaciji bolnikov z mutacijami RAS G12 ( populacija RAS G12).

Ključni sekundarni opazovani dogodki so vključevali celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni v celotni populaciji (ki je vključevala bolnike z mutacijami RAS G12, G13 ali Q61 ali brez ugotovljene mutacije RAS ) ter objektivni odziv in kakovost življenja, o kateri so poročali bolniki, v populaciji RAS G12 in celotni populaciji. Ocenjena je bila tudi varnost.

Rezultati
Skupno 500 bolnikov, vključno z 91,8 % z mutacijami RAS G12, je bilo naključno razporejenih v skupino, ki je prejemala daraksonrasib (248 bolnikov) ali kemoterapijo (252 bolnikov). Mediana celokupnega preživetja v populaciji RAS G12 je bila 13,2 meseca z daraksonrasibom in 6,6 meseca s kemoterapijo, mediana celokupnega preživetja v celotni populaciji pa 13,2 meseca oziroma 6,7 ​​meseca; razmerje tveganja je bilo v obeh populacijah 0,40 (P<0,001).

Mediana preživetja brez napredovanja bolezni v populaciji RAS G12 je bila 7,3 meseca z daraksonrasibom in 3,5 meseca s kemoterapijo, v celotni populaciji pa 7,2 meseca oziroma 3,6 meseca; razmerji tveganja sta bili 0,45 oziroma 0,49 (P<0,001 za obe primerjavi). Neželeni učinki, ki so se pojavili po začetku zdravljenja, so bili opisani pri vseh bolnikih v skupini, ki je prejemala daraksonrasib, in pri 97,7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala kemoterapijo; incidenca neželenih učinkov 3. stopnje ali višje je bila 61,8 % oziroma 69,6 %.

Z zdravljenjem povezani neželeni učinki, ki so privedli do prekinitve zdravljenja, so se pojavili pri 1,2 % bolnikov v skupini, ki je prejemala daraksonrasib, in pri 11,2 % bolnikov v skupini, ki je prejemala kemoterapijo.

Zaključki
Pri bolnikih s predhodno zdravljenim mPDAC je zdravljenje z daraksonrasibom privedlo do bistveno daljšega celokupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni kot kemoterapija. (Financirano s strani Revolution Medicines; številka RASolute 302 ClinicalTrials.gov, NCT06625320.)